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作者：记者 唐琳 来源： 发布时间：2017-6-9 15:1:40
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伴随着全球定位系统（GPS）的快速发展，利用移动通讯设备进行定位和导航，已经成为了人们出行的常用手段。打开地图APP，当前所在位置、距离公里数、最佳出行线路、实时路况以及周边基础设施等，都显示得一清二楚。
然而，记录路线、环境和空间位置总不能一直借助“外援”。为何有的人方向感极好，走过一遍的线路总能记得清清楚楚；有的人却堪称“路痴”，重复多次的路线仍然“找不到北”？这其实与我们大脑中内置的“GPS”密切相关。
近日，来自中国的科学家们在国际脑科学顶尖杂志《自然—神经科学》上，以封面文章形式发表了一项关于大脑关联学习的神经环路机制的最新发现。在这项引人瞩目的研究中，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室神经环路可塑性研究组章晓辉及其团队，为公众揭示了参与大脑嗅觉关联学习的内嗅皮层—海马的特异神经环路的奥秘，从而进一步解答了大脑中内置GPS与场景记忆形成的真相。
大脑中的“GPS”
我们如何得知自己所处的精确位置？人类的大脑又是怎样学习并记忆所需的路线及其场景信息的？
其实，有关方位和导航的疑问困扰了哲学家和科学家很长时间。200多年前，德国哲学家康德就认为，某些精神上的能力是作为一种先验知识，独立于经验而存在的。他觉得空间概念是思想的一种内建原理，世界一直并且一定是通过这种原理被我们所感知的。然而，伴随着20世纪中期行为生理学的出现，这些问题开始通过科学实验的手段，慢慢显露出部分答案。
原来，大脑的内侧颞叶区中存在一个形状类似海洋动物“海马”的结构体，也就是我们通常说的海马体。海马体与其相连的内嗅皮层，则是负责和执行这些功能的关键神经网络。印证这一理论的最为瞩目的证据，来自于对H.M.病人和大脑内“GPS”系统的两项研究。
H.M.病人指的是加拿大一位名为Henry Gustav Molaison的记忆障碍患者。Molaison在7岁时曾经历了一次自行车事故，此后便罹患癫痫，并逐渐恶化。1953年，著名神经外科医生William Beecher Scoville为Molaison实施了颞叶切除手术。之后，切除绝大部分内嗅皮层—海马神经网络的Molaison失去了再生成新的场景和空间记忆的能力。
而在大脑内“GPS”系统研究方面，2014年，诺贝尔生理学或医学奖获得者、神经生理学家John O'Keefe以及Edvard I.Moser、May-Britt Moser夫妇分别在海马和内嗅皮层中发现“位置细胞”和“网格细胞”等编码位置信息的细胞，从而解决了上述困扰哲学家和科学家数个世纪的问题——大脑是怎么构造出一幅描述我们所处环境的地图，以及我们又是如何在复杂环境中找到航行线路的。
这些研究向人们揭示出，当我们在探索一个新环境或城市时，不但需要通过大脑内“GPS”系统锚定自己的空间位置，同时也收集和标定周边环境和物体的特征，并将这两方面信息关联在一起形成可描述的场景记忆在大脑中存储。
其中，内嗅皮层是大脑皮层加工后的感觉信息进入海马体的“闸门”。一般认为，空间位置（where）和物体特征（what，如气味、形状和声音等）信息分别由内、外侧内嗅皮层输入海马体进行关联、学习和记忆。
实际上，早在19世纪末期，西班牙神经解剖学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者拉蒙·卡哈尔就已经基本描述了内嗅皮层→海马体连接并存两条经典通路，即长程通路：内嗅皮层第2层 →海马齿状回→CA3→CA1区，以及短程或直接通路：内嗅皮层第3层→CA1区。
但是，在神经机制上却仍然存在着一些未解的谜团。比如“位置”和“特征”信息究竟如何在内嗅皮层—海马网络中特异传输、关联学习并形成具体场景记忆等等，而这也成为了当代神经学家们一直渴望突破的焦点领域之一。
神秘的神经通路
一束来自特定角度的光照打在分散而又看似无关联的积木块上，木块形成的阴影则构成了一个完整的海马图案。
这是2017年《自然—神经科学》4月刊的封面图片，也是北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室神经环路可塑性章晓辉研究组的最新研究成果。
在这项研究中，北京师范大学的研究人员利用光遗传学（Arch或NpHR）和电生理学技术操控和记录海马神经元的放电活动，从而发现了小鼠内嗅皮层—海马神经网络中存在一个特异直接神经通路，负责大脑的嗅觉关联学习。
“我们首先运用最新的光遗传学方法详细地解析了内嗅皮层→海马体直接通路的突触连接规则。”章晓辉告诉《科学新闻》。很快，研究人员就从中发现，外侧内嗅皮层兴奋性投射选择性地与海马体CA1区一类表达钙离子结合蛋白calbindin、形态复杂的锥体细胞直接连接，但内侧内嗅皮层兴奋性投射则支配CA1区所有锥体细胞。
“换言之，海马CA1背侧区域的复杂锥体细胞可以接受两类信息的输入——空间信息和非空间信息，而其它一类简单锥体细胞很有可能只接受空间信息的输入。”章晓辉解释说。与之相对应的，他们又在小鼠探索“U”型迷宫时发现，CA1这两类复杂和简单的锥体细胞都可是“位置细胞”，并编码相同量的空间信息。
这一结果引发了课题组极大的兴趣。当研究人员采用光遗传学方法选择性地抑制外侧内嗅皮层→CA1复杂锥体细胞的这一特异通路时，发现动物嗅觉关联学习的能力和进程被显著延缓；与此同时，通过类似方法抑制内侧内嗅皮层→CA1锥体细胞直接通路或内嗅皮层→海马DG长程通路，却不影响动物的关联学习。
这一发现又进一步引发了章晓辉等人的一个新的疑问：如果利用在体光电极（op-tetrode）记录海马体CA1区神经元，那么在学习的过程中，海马的CA1背侧区的锥体细胞又会发生怎样的变化呢？
为了回答这一问题，研究团队果断利用在体光电极神经，记录了学习过程中海马CA1背侧区的锥体细胞的放电活动。结果发现，与CA1区的简单锥体神经细胞相比，在关联学习过程中复杂锥体细胞对不同气味的放电反应表现出更加明显的偏好性。
“这些发现从细胞、突触连接、学习行为和神经放电层次上，首次系统地揭示了在经典的内嗅皮层→海马直接通路中，存在一个特异神经通路参与大脑关联学习，并且证实了海马体CA1区存在一类复杂锥体细胞负责加工和关联不同的输入信息。”章晓辉说。
对全世界的神经学家而言，这些重要发现为剖析海马环路和学习机制了奠定了重要基础；但是对全球那些长期遭受诸如阿尔茨海默病(AD)和帕金森氏病（PD）等神经退行性疾病，以及精神分裂症、癫痫等神经精神性疾病困扰的患者及家属来说，却有着更为实际的意义。
近来，伴随着脑成像系统的进展以及对进行神经外科手术病人的研究，科学家发现在早老性痴呆病人身上，海马区和内嗅皮层经常在早期就受到感染，导致这些患者经常迷路，无法识别周围环境。另外，在一些精神性疾病患者中，海马和杏仁核等区域也出现异常，并伴随有嗅觉功能的损伤。
这一点也得到了章晓辉的印证：“由于大脑的内嗅皮层—海马神经环路在神经退行性疾病以及许多神经精神性疾病发生中最先出现病变。因此，我们的发现对了解这些神经疾病的发生机理具有重要意义，可为建立治疗或干预疾病的策略方法提供最基本的机理发现。”■
《科学新闻》 (科学新闻2017年5月刊 进展)
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