作者： 陈良怡 来源： 发布时间：2021-6-1 16:34:40

超分辨显微镜下的细胞之城

   你知道吗？人类的身体共有37万亿个细胞，它们不断分裂，维持机体正常生长发育；它们不断运动，把自己输送到有需要的地方；它们英勇无畏，抵抗细菌入侵；它们温暖阳光，不断把糖脂转化为三磷酸腺苷（ATP）。

   无论何时，细胞对我们都不离不弃，而我们对细胞却没那么熟悉。基于海森结构光—光学衍射层析双模态超分辨率显微镜（简称超分辨），让我们用“上帝”的视角走进这座神秘的细胞之城。

 

动态的细胞与细胞器

 

   细胞是一切生物体结构和功能的基本单位。一个细胞的大小可能只有10~20个微米。在这个小小世界里，有一个发号施令的司令部——细胞核，它保存着所有的遗传信息。

   除了司令部以外，还有不少“搬砖”的，比如内质网，它是细胞内除核酸以外的一系列重要的生物大分子（如蛋白质、脂类和糖类）合成的基地。还有线粒体，这是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器，是细胞中的“能量工厂”。像小球一样的溶酶体，就好像细胞里的垃圾站，所有不需要的东西都会在此分解、转化，再重新进行循环。

   正如我们看一张照片无法体会城市的喧嚷一样，静态的细胞结构图同样不能凸显细胞之城的热闹。

   透过超分辨，这一切发生了翻天覆地的变化。异常活跃的细胞之城变得清晰可见：线粒体就像一条细小的虫子一样爬来爬去，闪闪发光的脂滴格外耀眼，成群结队的溶酶体活泼好动，渔网一样的内质网更是密密麻麻。

   与传统上展示的固定结构不同，在一个细胞分裂成两个细胞的过程中，线粒体一开始会像无头苍蝇一般爬来爬去，到分裂的某个阶段时，它像商量好似的变得很有规律，朝向一致。

   亮晶晶的脂滴是细胞内中性脂的主要储存场所。当细胞分裂时，几个小脂滴“手拉手”连在一起，形成了一个大脂滴，但是它们又保存着各自的独立性，没有相互融合。

   在一个完整的细胞分裂过程中，传统的生物学知识会倾向于关注遗传物质是否拷贝完备，而在超分辨的视角下，我们则更感兴趣的是这些细胞器是否需要很好地分配。

 

“窃窃私语”的细胞器

 

   实际上，在不停运转的细胞器之间有非常多的交流。不仅如此，和人类世界一样，细胞之城中除了普通大众外，也存在少量的“天才”和“疯子”。

   借助超分辨的“慧眼”，可以看到细胞里面所有的线粒体，但是这绝大多数的线粒体都比较短，像短棒一样随机分布，属于“普通人”。但是在细胞的核膜旁边，一个像长长的蚯蚓一样的线粒体格外显眼，它与核膜的关系也不一般，当它移动的时候，核膜也在随之移动，在某种意义上这就是个“天才”线粒体。

   与普通的只需提供能量的线粒体不同，“天才”线粒体与核膜紧密接触，仿佛在相互交流，有可能是专门为细胞核供应能量，也有可能是要生产一些新东西……

   细胞器之间的交流是一种非常普遍的现象。因为每个细胞器都有其独特的功能，比如说有的是总司令部，有的是垃圾回收站，有的能生成能量，有的能储存能量，有的则能合成蛋白……要行使这些不同的功能，就要求其创造不同的局部环境。

   其实，细胞里面的很多状态的变化是通过细胞器之间的交流来实现的。比如线粒体与内质网相互作用时，内质网会把线粒体一分为二，这时线粒体内部的一些DNA可以分配的很均匀。

   除了将线粒体一分为二的常见现象，有时还会出现一些罕见的现象，线粒体并没有被一分为二，而是像摊煎饼一样铺开的很大，过一会儿再还原。虽然我们还不是很清楚线粒体这种接触到底有怎样的作用，但它肯定有非常重要的功能，有待于人们的进一步探究。

 

学习与记忆

 

   人们常说，鱼只有7秒的记忆。但这并非事实。

   我们用斑马鱼进行了学习记忆的实验。在学习前，实验人员用光照斑马鱼，它看见了光，既没有正反应，也没有负反应，始终一动不动。随后，实验人员在给光照的同时，用玻璃针触碰斑马鱼，这种机械的刺激让它感到很不舒服，于是斑马鱼抖动了一下尾巴。这个过程重复半小时，斑马鱼就会“记住”这件事，即一有光照，就会有东西触碰，尾巴就要抖动。

   在测试斑马鱼记忆的过程中，实验人员只给了光照，并没有碰触它，斑马鱼仍然会抖尾巴，据此我们就认为它对这件事产生了记忆。

   但是这种记忆究竟有多稳定呢？实验人员经过测试发现，斑马鱼学习半小时之后，在随后的6.6小时内，记忆比较稳定。但12小时后，这种记忆开始出现不稳定，即给一次光照，斑马鱼有时抖一下尾巴，有时没反应，这时就说明它开始出现遗忘。

   此时，如果不去做任何改变的话，它到14小时或16小时后就会完全忘记。但如果在6小时或者12小时的时候，让斑马鱼重新学习半小时，此时再进行测试，你会发现它的记忆非常稳定，记忆不稳定的时间从原来的第12小时推迟到第24小时。

   在这个过程中，透过光片显微镜可以看到斑马鱼大脑里所有的神经元，我们期待了解在其学习的过程中，神经元的活动发生了怎样的变化？神经元个体的活动特性有怎样的改变？一群神经元连在一起时，群体特性发生了怎样的改变？不止如此，我们还想知道斑马鱼遗忘的时候，神经元又出现了怎样的变化？

 

细胞的时间尺度

 

   毋庸置疑，细胞是有时间概念的。

   一个分子马达，一秒钟可以游过一个微米距离的细胞，如果是10微米大小的话，则能游过1/10个细胞的大小。

   所谓的一个细胞的尺度，是指从一个母细胞分裂成一个子细胞的过程，具体的时间范围主要取决于具体的细胞类型。

   人体中包含着200种细胞、37万亿个细胞，它们每时每刻都在发生着变化。因此，我们每个人都是不同细胞的集合体。

   正如“人不可能两次踏进同一条河流”一样，人体的细胞无时无刻都在变化。人体的不同细胞整体更新一次的时间也各有差异，比如胃细胞需要7天；皮肤需要两周；红细胞需要120天；肝脏需要一年到一年半；骨骼则需要十年。

   事实上，影像学各种新技术的出现，为观察这些变化、推动生物学的发展带来了翻天覆地的变化，它让我们看的更清楚、更动态。成像技术有两个关键点，时间分辨率和空间分辨率，借助这双“慧眼”不仅可以拥有更多的观察视角，还有助于观察之前看不见的精细生命活动过程，展现生命体顺序变化的过程。

   当我们能够看得越来越仔细，越来越清楚，而且能够以越来越快的速度看到细胞里面这些分子的动态变化过程时，我们就可以看清楚疾病的发病机制，真正地深入理解这个机制是什么样子，才能找到对症的治疗药物。■

（作者系北京大学分子医学研究所教授，内容改编自“中国生物物理学会哔哩哔哩官方账号”，记者倪伟波整理）

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